La prima e sino ad oggi l'unica malattia eradicata dalla faccia della terra grazie al vaccino.

Il vaiolo è una malattia sistemica dell'uomo acuta e grave, causata dal virus del vaiolo, il Variola major, appartenente alla sottofamiglia Chordopoxvirinae, famiglia Poxviridae. Clinicamente è caratterizzato da esantema vescicolopustoloso generalizzato e da febbre bifasica; esiste anche una forma di vaiolo minore detta "alastrim", causata dal virus Variola minor. Il vaiolo è una malattia ormai eradicata e l'ultimo caso umano risale al 1977.
Il contagio può verificarsi per inalazione di goccioline contaminate o per contatto diretto con persone infette. Il virus penetra nelle vie respiratorie o a livello cutaneo e, dopo un'incubazione di 7-17 giorni e vari processi moltiplicativi nelle linfoghiandole regionali e nel sangue, si localizza nella cute e nelle mucose. Qui, dopo una fase preeruttiva febbrile, causa le caratteristiche lesioni esantematiche, evolventi in stadi successivi come macule, papule, vescicole e pustole, che cadono lasciando cicatrici crateriformi; le lesioni si presentano in genere al volto e alle estremità con distribuzione centrifuga.
Si ha infettività sino alla caduta delle croste (3 settimane). Il vaiolo presenta una letalità compresa fra il 25% e il 50%. L'eradicazione del vaiolo si deve all'assenza dello stato di portatore, al controllo, all'isolamento dei malati e alla vaccinazione di massa dei soggetti sani a rischio di contagio.
La vaccinazione, ormai sospesa in tutto il mondo, in passato veniva effettuata mediante scarificazione cutanea del virus al terzo superiore del braccio, con il metodo delle punture multiple o per iniezione sotto pressione.